1915年12月19日，蔡锷抵达昆明。一个多月前，他以治病为名离开北京，经天津东渡日本，再由上海、香港绕道越南海防，沿滇越铁路进入云南。12月25日，云南将军唐继尧、前江西都督李烈钧与蔡锷联名通电全国，宣布云南独立，讨伐正在筹备登基的袁世凯。云南组织护国军，蔡锷任第一军总司令，率部入川。
这时蔡锷已经患有严重的喉疾。护国战争打了不到半年，袁世凯先是取消帝制，继而在众叛亲离中病死。蔡锷在战事结束后赴日本就医，1916年11月8日病逝于福冈，终年三十三岁。
时务学堂与士官学校
蔡锷原名艮寅，字松坡，1882年12月生于湖南宝庆府邵阳县一个贫寒的农家。1897年，湖南巡抚陈宝箴等人在长沙创办时务学堂，聘梁启超为中文总教习，十五岁的蔡艮寅考入第一期，成为梁启超最器重的学生之一。戊戌变法失败后，时务学堂停办，蔡艮寅1899年东渡日本，进入梁启超在东京主持的大同高等学校。
1900年，唐才常在汉口组织自立军，准备起兵勤王，蔡艮寅回国参加。自立军事泄失败，唐才常等人被杀，蔡艮寅侥幸逃脱，重返日本后改名为锷，决心习武。他先入成城学校，后入日本陆军士官学校第三期骑兵科，1904年毕业。同期的蒋方震（百里）、张孝准与他成绩都很突出，被中国留学生称为「士官三杰」。
回国以后，蔡锷先后在江西、湖南、广西的新军和军事学堂任职，在广西主持过陆军小学堂、干部学堂等机构，前后五六年，培养了一批新式军官。1911年初，他应云贵总督李经羲之邀到云南，任新军第十九镇第三十七协协统。在云南期间，他把曾国藩、胡林翼论治兵的言论分类辑录，加上自己的按语，编成《曾胡治兵语录》，用作军官的精神教材。这本小册子后来多次重印，蒋介石在黄埔军校时期也曾增补刊行。
重九起义与云南都督
1911年10月30日，即农历九月初九，蔡锷与李根源等人率领新军在昆明起义，经过一夜激战攻占总督署和军械局，云南光复，史称「重九起义」。蔡锷被推为云南军政府都督。
蔡锷主政云南两年，整顿财政，裁撤冗员，带头减薪，并出兵协助贵州、四川平定地方局势。民国初年，他在政治上倾向于统一与稳定，对袁世凯的北京政府保持合作。1913年二次革命期间，他没有参加讨袁，也没有出兵帮助北京镇压，而是主张调停。
1913年10月，蔡锷奉调进京。他先后被任命为陆军部编译处副总裁、参政院参政、全国经界局督办，还受封昭威将军。这些职务多是闲职，袁世凯把他留在北京，既示笼络，也便于控制。
护国战争
1915年8月，杨度等人组织筹安会，公开鼓吹改行帝制。梁启超写成《异哉所谓国体问题者》，公开反对。据梁启超事后记述，他与蔡锷在天津多次密商，约定由梁启超在舆论上发难，蔡锷设法脱身南下，到西南发动军事反抗。此后几个月，蔡锷在北京表面上附和帝制，暗中与云南、贵州的旧部联络。后世流传甚广的蔡锷与名妓小凤仙的故事，大多出自小说和戏剧的演绎，史料能够证实的部分很少。
1915年11月，蔡锷离开北京。蔡锷的老部下、梁启超的学生戴戡也先期南下贵州，联络贵州护军使刘显世。12月袁世凯接受帝位，定次年为「洪宪元年」。云南独立后，护国军分三路出兵：蔡锷率第一军入四川，李烈钧率第二军向两广，唐继尧留守云南。蔡锷所部兵力不过数千至一万余人，面对的是曹锟、张敬尧等部北洋军，兵力和装备都处于劣势。1916年2月至3月，双方在四川南部的泸州、纳溪一带反复争夺，护国军弹药匮乏，伤亡很大，但坚持住了阵地。川军第二师师长刘存厚在泸州附近起兵响应护国军，戴戡率领的黔军则从贵州北上进攻綦江，牵制了北洋军在川南的兵力。3月下旬，护国军与北洋军在川南达成停战。
战局的转折来自政治层面。贵州于1915年12月底宣布独立，广西的陆荣廷于1916年3月响应，北洋系内部冯国璋等将领也对帝制持消极态度。3月22日，袁世凯宣布撤销帝制，恢复「中华民国」年号。此后广东、浙江、陕西、四川、湖南相继宣布独立，要求袁世凯退位。6月6日，袁世凯在北京病死。
最后的几个月
袁世凯死后，黎元洪继任大总统，任命蔡锷为四川督军兼省长。这时蔡锷的喉病已经十分严重，说话困难。他在成都处理了一段时间的善后事务，8月离开四川，经上海赴日本治疗，住进福冈的九州帝国大学附属医院，诊断为喉头结核。11月8日，蔡锷在医院病逝。一周前，黄兴刚刚在上海去世。
蔡锷的灵柩由日本运回上海，再转运长沙。1917年4月，北京政府依照《国葬法》在长沙岳麓山为他举行国葬，他与黄兴是民国最早获得国葬的两个人。梁启超为他写了多篇纪念文字，并在北京筹建松坡图书馆，以蔡锷的字命名，馆址设在北海快雪堂。
生平简表
- 1882年 生于湖南邵阳。
- 1897年 考入长沙时务学堂，师从梁启超。
- 1900年 参加唐才常自立军起事，失败后改名锷。
- 1904年 毕业于日本陆军士官学校第三期。
- 1905—1910年 在广西等地编练新军、主持军事学堂。
- 1911年 赴云南任协统；10月30日领导重九起义，任云南都督。
- 1913年 奉调进京。
- 1915年 11月离京，12月抵昆明，25日宣布云南独立，任护国军第一军总司令。
- 1916年 泸州、纳溪之战；袁世凯撤销帝制并病死；任四川督军兼省长；11月8日病逝于日本福冈。
- 1917年 国葬于长沙岳麓山。
